厉害！90后，首席科学家!

近日，科技部对国家重点研发计划专项进行了公式，其中“基于柔性电子材料的药物控释和组织再生器件”项目获批立项，项目总经费1356万元，国拨经费956万元。该项目由南方科技大学牵头，联合华南理工大学、北京纳米能源与系统研究所、四川大学等四家单位，以临床医疗需求为导向，结合生物材料、微纳加工、生物传感等技术，开发基于镓合金液态金属的柔性电子器件，并应用于药物控释与组织工程。

南方科技大学生物医学工程系90后副教授罗智是该项目的负责人。罗智副教授于1991年出生，2013年本科毕业于清华大学，2018年获瑞士洛桑联邦理工（EPFL）优等博士学位（PhD with Distinction），并于苏黎世联邦理工（ETH）药学系完成博士后研究。2021年全职加入南方科技大学生物医学工程系，入选国家级高层次人才，建立仿生医药与材料实验室（Laboratory of bioinspired medicine and materials）。近五年发表学术论文近20篇，包括PNAS, Nat. Commun., Sci. Adv., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.，Adv. Drug Deliv. Rev.等国际知名期刊。

(资料图片仅供参考)

罗智副教授所领导的团队拥有多学科高度交叉的研究背景，包括材料物理化学，药学，甚至还具备强大的同步辐射及中子散射大型仪器表征技术等。尽管实验室成立时间不长，但其已经发表了多项引人注目的研究成果，特别是‍在口服药物递送领域科研成果已进入人体实验阶段，与多个跨国药企保持长期合作。在这篇文章中，我们梳理了罗智团队的主要研究成果，让我们来体会一下90后带来的科研思路。

与纳米材料表界面结缘

罗教授从清华毕业后，就进入洛桑联邦理工的Francesco Stellacci 教授课题组攻读博士学位。Francesco Stellacci 教授是欧洲科学院院士，他所领导的团队专注于超分子纳米材料和界面方面的研究，并致力于将对纳米材料表界面的理解应用于病毒研究领域。因此，罗教授进入实验室‍后就开始从事纳米材料表界面的表征研究。

金纳米颗粒是一种非常典型的纳米材料，其独特的性质大多数可归功于其配体外壳。例如，配体在金纳米颗粒润湿性、溶解度、蛋白质非特异性吸附、细胞渗透、催化和阳离子捕获能力等方面的作用。关于金纳米颗粒配体壳层的表征技术可以分为为三大类，即显微镜、光谱学和理论模拟。在显微镜方面，主要有扫描隧道显微镜（STM）、原子力显微镜（AFM）和扫描/透射电子显微镜。在光谱学方面，主要有核磁共振（NMR）、质谱（MS）、小角中子散射（SANS）、电子自旋共振（EPR）和基于吸附的光谱学方。在理论模拟中，主要是计算机模拟在帮助解释实验数据方面（Acc. Chem. Res. 2017, 50, 8, 1911–1919）。

罗副教授的博士研究工作就是主要围绕谱学和理论方法展开，以期深入了解纳米材料的配体壳层形貌。整个博士期间，他总共发表了2篇Nature Communications，一篇Acc. Chem. Res.，一篇Angew等。

研究配体壳层形貌演变的新型质谱方法

贵金属纳米颗粒的一个明显优势是，一旦合成成功，其就可以使用称为配体交换反应（LER）的简单取代反应来改变其配体壳层（LS）组成。尤其是金纳米颗粒，含有由不同配体分子混合物组成的金纳米粒子LS可以呈现不同的形貌，这些形貌包括Janus（双面神）、斑片状以及带状等。迄今为止，在LER过程中，LS形态的演变尚不清楚。这种机制研究的缺乏主要是因为LS的表征技术复杂，不适合分析反应中不同时间点的情况。

基质辅助激光解吸/电离飞行时间 质谱（ MALDI -TOF-MS）是一种快 速简单的工具，由于金纳米颗粒由多个金原子和多个硫基化配体连接而成，因此MALDI过程中会从纳米颗粒中产生碎片。这些碎片代表纳米粒子表面的统计采样，即不同碎片的质量分布模式可携带纳米颗粒表面的结构信息。基于此，罗智等人利用质谱方法跟踪反应过程中配体壳层组成和形貌的演变（Angew 56, 43,13521-13525）。作者主要关注了Au4L4这一最为常见的金-巯基配合物碎片，在混合配体的情况下，Au4L4片段将具有五种不同的配体组合(Au4LxL′4−x)，这些组合的概率分布就主要取决于LS形态。对于Janus粒子，两个最常见的片段应该是仅包含一种配体的片段，而对于随机结构，找到所有五种组合的概率应该遵循二项式分布。通过将这些片段的质量分布模式与给定形态的理论预期相比较，即可以推断LS的形态。

配 体交换过程的 MALDI-TOF 谱学研究

该研究最后发现，金纳米粒子上硫代配体之间的配体交换反应机制而言，刚开始加入的配体是以随机的方式添加到纳米颗粒表面，而随着反应的进行，斑片状结构域逐渐增长。结果表明，一旦达到平衡化学计量，就会发生形态的进一步演变。这项工作可以作为LER实现的可重复混合配体纳米颗粒设计的指南。

同年连发两篇NC

沿着配体壳层这一研究方向，2018年一年当中，罗智又以第一作者的身份在 Nature Communications 上 连发两篇文章。

如上述研究所言，简单的质谱工具在研究配体壳层方面展现出了巨大的优势，然而，与此同时，质谱只能实现定性的表征，这对于进一步定量研究纳米颗粒表面是一项重大的障碍。

有鉴于此，受重建3D 纳米颗粒模型的数据分析方法的启发，罗智等人开发了一种蒙特卡洛型拟合方法，通过拟合MALDI-TOF谱中存在的所有碎片数据来生成3D LS形貌模型（ Nature Communications, 9, 4478 ）。该研究表明，通过拟合MALDI-TOF数据生成的3D模型与从SANS数据拟合中提取的模型非常吻合。此外，该模型可以获取配体壳在最近邻分布和特征长度尺度方面的定量描述，并与其他表征方法的结果进行比较。特别是，当该方法与NMR结合时，研究人员可进一步获取与分子间相互作用相关的参数，例如解释纳米颗粒的NMR测量中的化学位移。作者认为，这种方法提供了一个开放访问程序，有望成为表征纳米颗粒配体壳形态的常规工具。

Janus纳米颗粒的蒙特卡洛拟合

不仅如此，在同一年稍早些时候，罗智等人还发表了一篇关于小角中子散射表征胶体壳层的文章（Nature Communications, 9, 1343）。小角度X射线和中子散射（SAXS/SANS）已广泛用于表征蛋白质和生物大分子复合物。在这一技术中，由于氢和氘之间散射截面的巨大差异，可以使用对比度变化来突出有机LS。然而，到目前为止，大多数纳米颗粒上的SANS要么只是研究LS的密度和厚度，要么提供LS组织的定性鉴定（Janus和带状）。

而在罗智等人的研究中，在多个对比度下测量，并通过配体或溶剂氘化，使用SANS可以定量描述单分散纳米颗粒的LS形态，并使用从头计算重建方法生成纳米颗粒核心和LS的三维模型。该模型中提取的特征长度尺度还可与模拟进行比较。用此方法，作者还成功表征了热退火后LS的演变，并研究了混合配体铜和银纳米颗粒以及涂覆有三元混合物的金纳米颗粒的LS形态。

不同形貌纳米颗粒的SANS数据和3D模型

从金属表面到蛋白质表面

博士毕业以后，罗智再接再厉，从研究金属纳米颗粒表面跨越到研究蛋白质表面。众所周知，水和折叠蛋白之间的界面非常复杂。蛋白质具有由不同疏水性结构域组成的“斑块状”溶剂可及区域。一般的理解认为，这些域对界面性质有额外的贡献（Cassie方程，CE）。然而，越来越多的建模论文质疑CE在分子长度尺度上的有效性，但没有确凿的实验支持这一点，也没有提出新的理论框架。

异质表面的水密度

针对这一问题，罗智及其合作者研究了具有斑片状表面的模型化合物的润湿性，（PNAS, 116, 51, 25516-25523）。如果CE正确，这些材料将具有相同的固-液粘附功（WSL）和界面水的时间平均结构。但研究发现，WSL存在显著差异，界面水结构的和频产生测量显示出明显不同的光谱特征。斑片状表面上的水的分子动力学模拟指出，在水密度和平均方向上具有显著非加性。由此，作者提出了一个预测模型，该模型考虑了每个分子的第一近邻作为描述符的贡献，以确定表面的润湿性质。随后，作者通过在多种溶剂中测量WSL来验证该模型，其中观察到有效直径小于～6Å的溶剂存在较大差异。本文提出的实验和理论模型为全面理解复杂的生物界面以及合成界面的工程提供了一个起点。

迈入药物递送领域

对复杂生物界面的研究，对罗智回国建立生物医药与材料方向的研究奠定了扎实的基础。2021年，他与欧洲科学院院士、苏黎世理工大学药学系Jean-Christophe Leroux教授合作在著名综述期刊Advanced Drug Delivery Reviews上发表了关于口服药物的综述。

克服胃肠道（GI）障碍是口服活性大分子（如肽和蛋白质类药物）技术发展的一项艰巨挑战。在过去40年中，人们已经提出了渗透促进剂、纳米载体和药物结构的化学修饰等多种制剂策略，以增加大分子化合物的口服吸收利用度。然而，迄今为止的数据显示，上市口服肽药物的生物利用度仍然很低。最近，研究人员探索了基于物理相互作用的方法，例如磁力、声波和机械力，以控制和改善药物在胃肠粘膜上的渗透性。尽管这些研究还处在早期阶段，这但其在提高药物的生物利用度和时空输送方面显示出了巨大的潜力。

因此，罗智等人介绍了非常规领域（即物理力辅助胃肠道药物输送），并对这一领域进行重点和批判性分析。其中，作者特别关注了这些制剂方法在提高渗透性差药物的口服生物利用度方面的举措，以及与临床转化相关的挑战和安全性问题。借助良好的研究背景，相信罗智副教授在生物医药领域将会取得更加令人惊喜的成就。

来源：BioMed科技

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